한약재 56개와 한약처방 52개를 연구한 10편의 임상시험과 186편의 질환 모델 동물 시험(in vivo)과 시험관 시험(in vitro) 논문들을 종합해보면 한약이 다중의 타겟과 경로를 통해 혈중 요산수치를 낮추는 것으로 밝혀졌습니다. 주요 기전은 요산 합성, 요산 수송, 염증, 신장 섬유화, 산화스트레스에 관련되어 있는데 하나씩 알아보도록 하겠습니다.
1. 요산 합성을 타겟
요산은 식이로 들어온 음식과 퓨린 대사의 최종 산물로서 간에서 주로 생성됩니다. phosphoribosyl pyrophosphate(PRPP), purine nucleoside phosphorylase, xanthine oxidase(XO), hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase(HGPRT)와 같은 요산 생성에 관계된 주요 효소에 문제가 생기면 요산 수치가 증가하게 됩니다. 이 중에서도 PRPP synthase, XO, HGPRT는 비정상적인 요산 수치를 만들어내는 핵심 효소에 해당합니다. XO의 경우, hypoxanthine을 xanthine으로 전환시키고 최종적으로 요산이 합성됩니다.
186편 중 거의 절반에 해당하는 83편의 연구논문에서 한약이 XO 효소의 합성과 활성을 조절해주는 것이 확인되었습니다. 예를 들면, 토복령(Smilax riparia)의 사포닌 배당체인 pallidifloside D는 XO의 활성을 조절하고 HGPRT는 상향조절, PRPP는 하향조절함으로써 요산수치를 낮추는데 기여하는 것으로 나타났습니다.
2. 요산 수송체를 타겟
혈중 요산의 2/3는 신장에서, 나머지는 장관을 통해 배출됩니다. 신장에서의 요산 배출은 1) 사구체 여과 2) 근위세관의 재흡수 3) 세관의 분비 4) 분비후 재흡수라는 4단계를 거쳐 이루어지는데, 이 과정에서 요산 수송체(URAT1, OAT1, OAT3, GLUT9, ABCG2)가 혈중 요산농도를 조절하는 중요한 역할을 하고 있습니다.
186편 중 72편의 연구논문에서 한약이 요산 수송체를 타겟으로 요산 배출을 촉진시켜주는 것으로 확인되었습니다. 익지인 추출물의 경우 URAT1을 하향조절하고, OTA1을 상향조절시킴으로써, 오령산은 URAT1과 GLUT9의 발현을 억제함으로써 요산배출을 촉진하였습니다. 게다가 오령산은 유기 양이온/카르티닌 수송체를 상향조절함으로써 신장 보호 효과도 나타났습니다. 칠엽담의 사포닌인 Gypenosides는 XO의 활성을 낮추고 URAT1, GLUT9, OAT1을 조절하여 요산배출을 촉진시키고 혈중 요산수치를 낮추었습니다.
3. 항염증 작용
요산은 세포와 조직의 손상을 일으키는 분자구조여서 체내 면역시스템에 강한 경고신호를 보내게 됩니다. 요산 농도가 상승하면 염증기전이 촉발되면서 염증성 단백질 발현이 치솟게 되고, 혈중 IL-6, TNF-a, IL-1 등 염증성 사이토카인과 케모카인이 증가하게 됩니다. 요산이 관절에 점점 축적되고 결정화되면 호중구와 단핵구 등이 몰려들게 되고 통풍발작이라고 하는 급성 염증반응이 유발됩니다.
37편의 연구논문에서 11개의 한약재와 13개의 한약처방 등이 IL-1을 억제하여 항염증 효과를 나타내었고 IL-1 뿐만 아니라 XO, 요산 수송체 및 다른 염증인자(IL-6, IL-8, TNF-a, NF-kb, NLRP3, caspase1 등)까지도 억제하는 효과를 보였습니다.
4. 신장 섬유화 방지
혈중 요산 수치가 높아지면 신장 질환과 신장 섬유화를 일으키는 위험요인이 됩니다. 요산 수송을 담당하는 GLUT9에 장애가 있는 경우 고요산혈증, 고산뇨증, 폐색성 신증 및 점진적인 염증성 섬유화가 발생할 수 있습니다. 이는 신장이 배출할 수 있는 요산의 최대량을 넘어서게 되면 요산이 신장에 침착하여 손상을 일으키기 때문입니다. 또한 신장의 섬유화를 강한 염증반응과 면역세포의 침투와 연계되는데, 신장에 요산이 침착하게 되면 호중구, 단핵구를 불러들이게 되고 염증성 사이토카인 분비가 늘어나게 되어 사구체 경화증 등 신장 손상과 섬유화를 유발하게 됩니다.
24편의 연구논문은 고요산혈증성 신증에 초점을 맞추어 한약이 고요산혈증에 의해 손상된 신장을 섬유화 관련 신호경로를 조절하여 개선해주는 효과를 확인했습니다. 염증성 사이토카인을 억제하는 한약의 작용은 섬유화로부터 신장을 보호해주는 효과도 보여주었습니다. 예를 들어, 상엽, 상심 뿐아니라 포도에도 많은 Pterostilbene은 혈중 요산농도를 낮추고 신장 섬유화를 개선해주는 효과를 보여주었습니다.
5. 산화스트레스 조절
통풍의 초기에 염증반응과 더불어 산화스트레스도 심해집니다. 요산이 침투한 세포에서는 빠르게 산화스트레스가 유발되는데, 항산화제가 청소해주는 속도보다 더 급격하게 활성산소(ROS)가 만들어지는 것입니다. 산화스트레스가 한계를 넘어서면 세포 손상을 일으키고 염증반응을 일으키게 됩니다.
항산화 성분이 많은 한약재와 음식이 점차 주목받고 있는데, 여러 연구논문을 살펴보면 프로시아니딘(procyanidins), 차전자, 백개자, 왕불류행, 회마자, 자생신기환, 퀘르세틴, 사묘환 등 활성산소(ROS) 생성을 억제하여 뛰어난 항산화 효능이 확인되었습니다.